Neurosciences (psychopharmacologie)
Dr Lambert
Introduction : Les psychotropes
a) Définition
Les psychotropes : médicaments qui ont un tropisme qui vont vers le psychisme. Ils ont une action sur le SN.
Ce sont des traitements chimiothérapiques des troubles mentaux. Ils ont permis un progrès majeur des personnes souffrant de troubles mentaux avec la modification des conditions d’hospitalisation. Les médicaments ne sont pas l’unique prise en charges des malades mentaux mais ils ont une importance. Certains soins seraient difficiles sans médicament. La plupart des personnes qui ont des problèmes de santé mental vive en ville et non à l’hôpital, c’est la prise en charge ambulatoire. Cela permet de diminuer des symptômes psychiatriques aigus.
Les médicaments sont une petite partie des soins et ils permettent de faire d’autres soins à côté comme des thérapies, des psychothérapies et autres prises en charge pluridimensionnelle.
Les psychotropes repro beaucoup de médicaments, de listes et des classifications. Il y a beaucoup de classifications différentes car les pharmacologues ne sont pas en accord. Il y a plusieurs groupes qui sont :
· Neuroleptiques et antipsychotiques : soigne les psychoses
· Antidépresseurs : ensemble des traitements pour les troubles de l’humeur au sens pour les dépressifs
· Normothymiques et/ou Anticonvulsivants : ensemble des traitements pour les troubles de l’homme au sens de troubles bipolaires ou saut d’humeur chronique
· Benzodiazepine et hypnotiques : traitement de l’angoisse, anxiété et insomnie
b) Historique :
Au départ, on n’avait pas de médicaments synthétisés, ils étaient directement tirés de nature, on en tirait des psychotropes naturels.
1928 : Lewin, première classification des psychotropes (ex : opium)
Années 50 : Découverte des produits de synthèse tels que les antidépresseurs et les neuroleptiques.
Années 60 : Synthèse des premiers anxiolytiques.
1957- 1961 : Delay& Denicker
-Classification actuelle (psycholeptique, psychoanaleptique, psychodysleptique)
-Pas de corrélation stricte entre la structure des molécules et leurs propriétés pharmacologiques. En modifiant très peu les molécules, on peut passer d’une substance sédative à un médicament stimulant. La formule chimique ne veut pas strictement dire ce que fait le médicament.
Cette classification va classer les médicaments du côté d’un effet. Il y a trois types de substances : Les psycholeptiques sont des médicaments qui freinent l’activité psychique. Les psychanalytiques stimulent l’activité psychique. Les psychodysleptiques modifient l’activité psychique.
Les différentes substances psycholeptiques : Les neuroleptiques sont utilisés pour diminuer le délire, la tension pour les patients schizophrènes. Un schizophrène est la plupart du temps délirant, agité et a des hallucinations. Les tranquillisants sont des substances qui calment. Un sédatif est une substance qui endort. Les thymorégulateurs veut dire médicaments stabilisateurs d’humeur (médicaments utilisés pour les bipolaires). Certains stupéfiants comme l’opium ou un dérivé font dormir.
Les différentes substances psychoanaleptiques : ce sont des substances qui stimulent, ils favorisent le fonctionnement du cerveau. Il y a les antidépresseurs qui sont des substances qui vont stimuler le système nerveux central. Il y a les psychostimulants qui vont accélérer le psychisme.
Les différentes substances psychodysleptiques : Les hallucinogènes comme les dérivés du cannabis, du LSD. Et il y a les enivrants comme l’alcool et l’éther.
Ces médicaments peuvent avoir aucun effet sur certaines personnes.
Chapitre 1 : Les psychotropes : anxiolytiques et hypnotiques
Introduction :
Les anxiolytiques sont des médicaments qui diminue l’angoisse, l’anxiété et la nervosité. C’est un synonyme de tranquillisant.
L’hypnotique : synonyme de somnifère.
Les anxiolytiques et les hypnotiques, on les a développés à partir des années 60. IL y a trois grandes familles :
- Les Benzodiazépines (BZD) : essentiellement pour les anxiolytiques
- Les Carbamates (usage prudent, en voie de retrait)
- Les Apparentés : famille chimique différentes mais mode d’action est similaire au BZD, essentiellement des hypnotiques.
I- Epidémiologie
Une étude a été réalisé par Zarifian qui montre que la France consomme trois fois plus d’anxiolytiques que dans les autres pays. Récemment, il y a eu une petite baisse. 25% à 30% des Français adultes ont consommé au moins une fois dans l’année des BZD. La plupart des médecins généralistes prescrivent souvent 90% des prescriptions des BZD.
Il y a des études plus récentes mais qui montrent toujours qu’il y a une consommation importante. Les prescriptions sont limitées à 28 jours. Il y a des moyens pour diminuer cette surconsommation. Mais il y a quand même, en 2010, 18% des 18-72ans déclaraient avoir consommé au moins un psychotrope dans l’année.
II- Les Anxiolytiques
Les Anxiolytiques sont des agonistes gabaergiques pour la plupart. Les GABA sont des neurotransmetteurs inhibiteurs du système nerveux central. Les BZD et les apparentés se fixent sur des récepteurs aux BZD, sous unités des récepteurs au GABA, pour former un complexe GABA-BZD-Ion Chlorure.
Il y a une modification de la perméabilité cellulaire à l’acide 
-aminobutyrique en modulant l’ouverture des canaux membranaires GABA A.
Il y a une utilisation possible d’antagoniste en cas de surdosage au BZD.
Il y a des exceptions pour deux anxiolytiques atypiques :
- Atarax : action sur le récepteur H1 de l’histamine
- Buspar : Action sur récepteur sérotoninergique et dopaminergique
Il y a cinq grandes actions communes à tous les anxiolytiques benzodiazépiniques, variables en fonction de la molécule et de la dose :
- Action anxiolytique : il calme les angoisses
- Action sédative : Il entraine de la fatigue
- Action hypnotique : Il entraine du sommeil
- Action myorelaxante : cela détend les muscles
- Action anticonvulsivante : lutte contre l’épilepsie.
1) Pharmacocinétique
La pharmacocinétique c’est ce que fait le corps sur le médicament (c’est ce que devient le médicament dans le corps…il est absorbé…). La pharmacodynamique c’est ce que fait le médicament sur le corps.
Il y a l’absorption orale toujours satisfaisante, il y a un catabolisme essentiellement hépatique. L’élimination est principalement urinaire. Le Tmax est le temps au bout du quel la concentration est au maximum après absorption, lorsqu’un médicament a un pic plasmatique rapide (de 0.5 à 4h) cela veut dire que le médicament agit rapidement. Le passage sang-cerveau est très rapide.
Il est possible d’utiliser la voie rectale en urgence, par exemple lorsque la personne fait une crise convulsive hyperthermique du nourrisson.
La voie intramusculaire est peu fiable car on ne sait pas quelle quantité va rester dans le muscle et la quantité qui va aller dans le sang et on ne connait pas la rapidité d’absorption.
La voie intraveineuse est une modalité d’urgence, c’est une activité ultra rapide mais il y a un risque de détresse respiratoire.
Les médicaments sont généralement lipophiles, ils vont vers les graisses, c’est-à-dire qu’ils vont partout. Il y a une liaison élevée aux protéines, il y a peu de risque d’interactions médicamenteuses majeures par compétition.
Il y a un catabolite unique à presque toutes les BZD : l’oxazépam. Il n’y a pas d’indication à associer des BZD.
La demi-vie n’est pas liée à la drée d’action du médicament du fait de la présence des métabolites actifs.
Il y a peu de propriétés inductrices enzymatiques, avec de faibles interactions médicamenteuses. Certaines personnes vont dégrader certaines substances très rapidement alors que d’autres non. BZD franchissent la barrière placentaire et se retrouve dans le lait maternel. La pharmacocinétique varie en fonction des paramètres individuels (tabagisme, âge, fonction hépatique).
2) Effets indésirables
Il y a rarement de médicaments qui ne provoquent pas d’effets indésirables. Globalement la plupart des médicaments sont bien tolérés et les effets indésirables sont rares. Il y a très peu d’effets indésirables chez les BZD. Le principal risque est la dépendance.
Les autres effets indésirables vont être :
- La somnolence
- Activité amnésiante
- Syndrome paradoxal (irritation, agressivité, agitation, pseudo-ébriété, rebond anxieux, confusion ou hallucination). Ce syndrome survient indépendamment de la dose, plus volontiers en cas de surdosage.
Les autres effets indésirables sont qu’ils ont tendance à diminuer la fonction ventilatoire (danger avec les insuffisants respiratoires chroniques), il y a un risque de rebond à l’arrêt du traitement, ce qui peut donc entrainer de la dépendance. Et l’autre effet indésirable est le surdosage (intoxication par accident/suicidaire).
3) Indication
A 90%, c’est prescrit par le médecin généraliste. Ils sont prescrits pour toutes les formes d’anxiété. On le prescrit chez l’alcoolique pour faire un sevrage (?) et éviter les manifestations du syndrome de sevrage à l’alcool (les déliriums tremens) et pour une sédation dans l’intoxication aiguë. On peut le prescrire aussi pour le traitement des convulsions de l’épilepsie (on utilise le Valium et le Rivotril). On peut le prescrire pour des douleurs neuro-musculaires (Xanax, Rivotril), pour également les dystonies musculaires. Et on peut également les indiquer pour le traitement d’appoint des toxicomanies (Buspar) mais il y a un risque de nouvelle dépendance (Rohypnol, Tranxène 50).
Des contre-indications, il y en a très peu. Il n’y a aucune contre-indication absolue mais plusieurs contre-indications relatives :
- Hypersensibilité au produit
- Insuffisance respiratoire grave (BZD)
- Myasthénie (BZD) : maladie neuro-musculaire
- Encéphalopathie hépatique
- Pathologies addictives (toxicomanie, alcoolisme)
- Grossesse et allaitement (Floppy Infant Syndrom) ; risque tératogène (malformation) contesté.
4) Pharmacodépendance
La dépendance se définie par la survenue d’un syndrome de sevrage à l’arrêt du produit.
L’accoutumance se définie par la nécessité d’augmenter progressivement les doses pour obtenir un effet identique.
La dépendance est principalement liée aux anxiolytiques dont les BZD. Pour qu’il y est dépendance, il faut qu’il y ait tolérance. Pour qu’il y est un phénomène d’accoutumance, il faut également qu’il y ait tolérance. Individuellement, les gens vont tolérer plus ou moins certaines substances.
Le problème de dépendance est souvent une multi-dépendance (associé à l’alcool et autres sédatifs) avec risque d’automédication.
Il y a un risque de polytoxicomanie (potentialise les effets euphorisants des opiacés).
Les facteurs de risque de la dépendance :
- Plus la posologie est élevée
- Plus le traitement est long
- Antécédent de dépendance (alcool, drogue)
- Demi-vie de la molécule courte
- Escalade des doses
a) Le syndrome de sevrage
Aussi bien pour BZD que pour Carbamates. A l’arrêt brutal ou à la simple réduction de la consommation. C’est relativement rare (risque 10% pour 3mois/1an, 25-50% pour plus d’un an).
Ce syndrome est d’autant plus intense que la molécule à une élimination rapide, des doses élevées et un traitement prolongé, et qu’il y a une consommation associée d’alcool et barbiturique.
Il y a différentes formes du syndrome de sevrage :
· Forme mineure : anxiété, appréhension, troubles du sommeil, vertiges et étourdissements, anorexie.
· Forme moyenne : aggravé par : agitation avec angoisse, tremblements, mycologies, courbatures, sueurs profuses, hypersensibilité sensorielle, saveur métallique dans la bouge.
· Forme majeure : aggravé par crise convulsive. Épisode psychotique réalisant un tableau de delirium tremens.
5) Toxicologie
Les anxiolytiques sont des substances que l'on retrouve chez tout le monde et on retrouve souvent c est médicament lors d’une tentative de suicide. Lorsque qqn fait une tentative de suicide médicamenteuse, ce sont souvent des BZD parfois prise en association avec l’alcool et autres psychotropes.
Le risque de mourir en avalant des BZDiépine est faible, si il est pris isolément, mais il peut y avoir un coma ou de autre. C’est dangereux pour les conséquences que cela peut avoir.
Mais le risque de mourir va être fort si ce sont des s carbamates ou Atarax.
III- Les hypnotiques
C’est un médicament qui va provoquer le sommeil. Un somnifère est un médicament psycholeptique donc dépresseurs du système nerveux central induisant et maintenant un état aussi proche que possible du sommeil.
Un hypnotique doit :
1- Induire le sommeil rapidement et surement
2- Maintenir l’état du sommeil pendant environ 7h sans interruption
3- Respecter l’architecture du sommeil (succession des phases)
4- Ne pas donner lieu à des effets résiduels au réveil
5- Ne pas donner lieu à une insomnie de rebond à l'arrêt du traitement
6- Interférer aussi peu que possible avec d'autres médicaments et l'alcool
7- Ne pas induire de dépendance
1) Généralité
La pharmacologie, la pharmacocinétique, les. Contre-indications sont les mêmes que celles des anxiolytiques.
Uniquement indiqués dans les insomnies occasionnelles dans le cadre d’un traitement court terme (insomnie chronique et rebelle)
Pas d'association de 2hypnotiques, prescription inférieure à 4semaines, posologie minimale efficace, pas de renouvellement systématique.
Ce sont des bons inducteurs de sommeil : il y a une action rapide (Tmax rapide), effet surtout en début de nuit (demi-vie courte).
Prescription actuellement limité à 28 jour max, sans autorisation de renouvellement systématique.
Un hypnotique parfait n'existe pas. Pharmacologie Médicaments des troubles de l’humeur : · Antidépresseurs : ils agissent en élevant une humeur déprimée. L’objectif est de ramener une humeur triste vers une humeur normale (euthymique) sans aboutir à une euphorie de l’humeur (manie ou hypomanie). Mais il y a un risque d’inversion de l’humeur. Les personnes qui peuvent passer d’une humeur dépressive à une euphorie sont des personnes atteintes de bipolarité. La maladie bipolaire sont des personnes qui ont des fluctuations d’humeur au-dessus de la normale. Les antidépresseurs sont indiqués dans les dépressions. · Normothymique : C’est un stabilisateur d’humeur. Ils agissent en élevant une humeur déprimée ou en abaissant une humeur euphorique pour la ramener dans un état de base. C’est un médicament qu’on va utiliser dans les maladies bipolaires. Il va utiliser un certain effet antidépresseur quand la personne est dans les phases basses, un anti-maniaque quand la personne est en phase haute, et va maintenir l’euthymie. Chapitre 2 : Les antidépresseurs Introduction : Les antidépresseurs font partie de la famille des psychoanaleptiques. Initialement, il y a deux familles d’antidépresseurs : les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Plus récemment, on a développé des antidépresseurs qui sont les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline (IRN) et les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine. Les derniers antidépresseurs sont les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN et les antidépresseurs sérotoninergiques spécifiques et noradrénergiques (NaSSA) qui sont des agonistes mélatoninergiques. 1) Action antidépressive : On ne sait pas complètement comment marche un antidépresseur. Il y a plusieurs théories et que la classification est faite sur une de ces théories qui est établie à partir des actions pharmacologiques immédiates. Il y a de nombreux mécanismes d’action. La plupart bloque directement ou indirectement. La plupart des antidépresseurs vont avoir une action sur les monoamines (Noradrénaline, sérotonine, dopamine) de la dépression. Ils vont avoir également une action sur les récepteurs adrénergiques et sur l’enzyme mono amine oxydase. Quand le sujet est déprimé, il y a très peu de monoamine (neurotransmetteur) dans la fente synaptique et il y a beaucoup de récepteurs post-synaptiques, on dit qu’ils sont nombreux et très sensibles. L’antidépresseur va augmenter le nombre de neurotransmetteur dans la fente synaptique et va diminuer de nombre de récepteur et les rendre moins sensible. - Hypothèse de l’action des antidépresseurs via les récepteurs des neurotransmetteurs : au cours de la dépression, les récepteurs fonctionnent anormalement. Avec la dépression, il y a une déplétion des neurotransmetteurs avec une hypersensibilisation des récepteurs post-synaptiques. Les antidépresseurs vont augmenter les neurotransmetteurs et entrainer une désensibilisation des récepteurs post-synaptiques. Ils vont également bloquer la pompe de recapture et entrainer une augmentation du neurotransmetteur dans la synapse. - Hypothèse monoaminergique de l’action des antidépresseurs sur l’expression génique : la dépression entraine un fonctionnement anormal de l’expression génique induite par les neurotransmetteurs. Elle atrophie des neurones cruciaux de l’hippocampe par diminution de la synthèse de facteurs neurotrophiques. Les antidépresseurs vont activer des gènes responsables de la synthèse de facteurs neurotrophiques. 2) Pharmacocinétique générale : Il y a une action de l’organisme sur le médicament. L’administration est généralement orale. Le métabolisme est réalisé au niveau du foie et de l’intestin par le système enzymatique cytochrome P450. L’élimination est essentiellement urinaire. Il y a une possibilité de faire des dosages plasmatiques (dépression résistante, effets indésirables graves, recherche de toxiques dans les TS). I- Les IMAO Les IMAO sont les inhibiteurs de la monoamine oxydase. Les plus anciens datent des années 50-60. Ils sont peu voire plus utilisés actuellement. La mono amine oxydase dégrade les monoamines neuromédiatrices, il en existe deux sous-types A et B. Les IMAO classiques inhibent les deux sous-types non sélectifs (inhibition irréversible). Les IMAO sélectifs du sous-type A, inhibent spécifiquement les monoamines incriminées dans la dépression (sérotonine, noradrénaline). II- ATC Tricyclique : structure chimique à trois niveaux. Il va avoir une activité antidépressive liée au blocage plus ou moins complet de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (à un moindre degré de la dopamine). Il y a un blocage de la recapture, ce qui entraine une augmentation des monoamines dans la fente synaptique. Il va avoir une action stimulante sur la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique. Ils sont non spécifiques car ils possèdent aussi des propriétés bloquantes d’autres récepteurs histaminergiques H1, muscariniques et adrénergiques qui ont des effets indésirables importants et fréquents. On donne cet antidépresseur lors de dépression sévère, de prévention TOC et attaques de panique et en cas d’énurésie. Il y a comme ATC : l’AnafranilÒ, le TofranilÒ, le LaroxylÒ. Contre-indications ATC : glaucome, obstacle urétro-prostatique, infarctus récent, trouble rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, les insuffisances rénale et lors du premier trimestre grossesse. III- ISRS Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Le mécanisme est de bloquer la recapture pré synaptique de la sérotonine. Ils augmentent la sérotonine dans la fente synaptique et favorisent la neurotransmission sérotoninergique. Ils ne sont pas totalement sélectifs (IRS). Propriétés pharmacologiques secondaires pouvant être associées à l’un des cinq ISRS différents : - Inhibition de la recapture de la Noradrénaline (IRN) - Inhibition de la recapture de la Dopamine (IRD) - Effet antagoniste muscarinique/cholinergique (m-ACH) - Effet agoniste 5HT2C - Effet sigma (sigma) - Inhibition de la nitric oxide synthétase (NOS), du cytochrome P450 2D6, 3A4, 1A2 Icône de la fluoxétine, avec l’effet agoniste sérotoninergique 2C, l’inhibition de la recapture de la Noradrénaline (IRN), l’inhibition 2D6 et 3A4, en plus de l’inhibition de la recapture de la Sérotonine (IRS) Icône de la Sertraline, avec l’inhibition de la recapture de la Dopamine (IRD) et l’effet sigma, en plus de l’inhibition de la recapture de la Sérotonine (IRS) Icône de la Paroxétine, avec l’effet antagoniste muscarinique/cholinergique (m-Ach), l’inhibition de la recapture de la Noradrénaline (IRN), l’inhibition 2D6 et 3A4, en plus de l’inhibition de la recapture de la Sérotonine (IRS) Icône de la Fluvoxamine, avec l’effet sigma, l’inhibition sérotoninergique 1A2 et 3A4, en plus de l’inhibition de la recapture de la Sérotonine (IRS) Icône du Citalopram, relativement sélectif de l’inhibition de la recapture de la Sérotonine (IRS) IV- IRN : Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Noradrénaline Il y a par exemple le Viloxazine : Vivalan® C’est un antidépresseur à réserver aux patients non répondeurs, souffrant d’un syndrome de déficit noradrénergique (Dépression + Fatigue, Apathie, Ralentissement psychomoteur, Déficit de l’attention et perturbation de la concentration, Diminution des fonctions cognitives). V- IRND : Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine. Il est essentiellement représenté par le Bupropion. Il agirait par son métabolite actif comme un bloqueur de la recapture de la noradrénaline. VI- IRSN : Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline Il y a d’avantages des ISRS et des IRN. Cet antidépresseur a l’efficacité des ATC sans les effets secondaires liés aux effets alpha adrénolytiques, antihistaminiques et anticholinergiques. Il est associé à une faible inhibition de la recapture de la Dopamine. Il est représenté par la Venlafaxine (Effexor ®), Milnacipran (Ixel®), Duloxetine (cymbalta®). VII- NassA : Antidépresseurs Sérotoninergiques Spécifiques et Noradrénergiques Il est représenté par le Mirtazapine (Norset®). Il entraine une Inhibition du rétrocontrôle négatif+++. Il bloque des récepteurs pré-synaptiques essentiellement alpha2 NA : cela entraîne une augmentation de la libération de NA et de 5HT. VIII- Antidépresseur mélatoninergique : C’est la dernière classe d’antidépresseurs. L’agomélatine (valdoxan®) agit comme agoniste mélatonininergique et antagoniste 5HT2c. Cet antidépresseur a un effet de resynchronisation des rythmes circadiens : avance la phase de sommeil, la phase de baisse de température corporelle, de sécrétion de mélatonine. Cet antidépresseur améliorerait rapidement le sommeil, avec également une efficacité antidépressive. Il faut prendre une seule prise le soir au coucher. Et il faut une surveillance fonction hépatique (contre indiqué en cas de problème hépatique). IX- Indications des antidépresseurs : 1) Indications psychiatriques : Les anti-dépresseurs luttent pour toutes les formes de dépression, y compris post-psychotiques. On peut également les indiquer pour les troubles anxieux comme les TOC, les troubles paniques, les troubles anxieux généralisés, la phobie sociale, le stress post-traumatique. Ils peuvent également être prescrit lors de troubles addictifs comme l’alcoolisme, la toxicomanie, l’anorexie mentale et la boulimie. Les anti-dépresseurs peuvent être indiqués lors de trouble du sommeil, de somnambulisme et de paniques nocturnes de l’enfant. On peut aussi en prendre en cas d’énurésie. 2) Indications non psychiatriques : - Neurologiques : migraines et céphalées, narcolepsie et syndrome de Gélineau, névralgies et algies thalamiques. - Traitement de la douleur : douleurs chroniques, douleurs post-zostériennes (zona), douleurs au décours des affections cancéreuses. Conclusion : Il faut un mois pour une efficacité antidépressive. Ils vont avoir une action immédiate, au bout d’une semaine. Les IRSN et les ATC vont avoir une efficacité plus rapide que les NaSSA et l’ISRS. Si un antidépresseur ne fonctionne pas, il faut se laisser le temps de changer. Quelqu’un qui présente un épisode dépressif faible, il lui faut quatre à six mois pour sortir de la dépression. Il ne faut pas arrêter les antidépresseurs trop rapidement. Chapitre 3 : Les thymorégulateurs Introduction : Les thymorégulateurs sont utilisés pour le traitement des troubles bipolaires (« Psychose Maniaco-Dépressive »). Il y a des classes thérapeutiques restreintes : - Sels de Lithium - Anticonvulsivants : Carbamazépine (Tégrétol®), dérivés de l’Acide Valproïque (Dépamide®, Dépakote®), autres (Lamictal®) - Antipsychotiques : Zyprexa®, Risperdal®, Abilify® 1) Pharmacologie : Il y a plusieurs théories pour l’effet thymorégulateur : Il peut y avoir une modification de l’équilibre hydroélectrolytique avec effet stabilisant de la membrane. Pour qu’il y est un effet thymorégulateur, il peut y avoir des modifications des activités enzymatiques protéine-G dépendantes (LithiumÒ). Il peut y avoir une activité directe sur les neurotransmetteurs au niveau central. 2) Pharmacocinétique : Les thymorégulateurs sont administrés oralement. La forme à libération prolongée entraine une meilleure tolérance et donc une meilleure observance. Il y a une transformation in situ des dérivés de l’acide valproïque en métabolites actifs. I- Le lithium : C’est le traitement de référence et de première intention. C’est le premier médicament à guérir la maladie bipolaire. C’est un ion. C’est un métal alcalin donc il est composé des ions de sulfate ou de carbonate. Le mécanisme d’action est la modification des systèmes seconds messagers et la modification des canaux membranaires. Son utilisation est difficile car la dose thérapeutique est proche de la dose toxique. Il faut donc contrôler le dosage dans le sang : le dosage lithémie. Il faut faire un bilan pré thérapeutique strict en raison des nombreuses contre-indications : - Insuffisance rénale modérée à sévère - Insuffisance cardiaque majeure - Hypothyroïdie non corrigée - Comitialité - Grossesse - Régime sans sel, Déshydratation Lithiémie efficace =0.5 à 0.8 mEq/l (0.8 à 1.2 mEq/l pour les formes retards) Il y a des effets indésirables fréquents comme les tremblements++, une prise de poids et troubles digestifs++, les troubles sexuels++, la Polyurie-polydipsie, les troubles thyroïdiens et des troubles cutanés (psoriasis, acné). Le Surdosage est un accident majeur avec risque de séquelles neurologiques irréversibles. II- Le Carbamazépine (TegretolÒ) : Théobald et Kunz en 1963 ont parlé de l’action antiépileptique. Il est utilisé depuis 1970 dans les troubles bipolaires. Ce thymorégulateur est préférentiellement indiqué en cas d’état mixte, de cycles rapides ou de contre-indication ou intolérance au lithium. En interférant avec le sodium et le potassium, il augmenterait l’action inhibitrice de l’acide gamma-aminobutyrique Il est utilisé en seconde intention. III- Dérivé de l’acide valproïque : Il y a le Valpromide (Dépamide ®) et Divalproate de sodium (Dépakote ®). Ce dérivé augmenterait par son interférence avec les canaux calciques et sodiques, l’action inhibitrice de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), ce qui réduirait l’action excitatrice du glutamate Il est utilisé en seconde intention. Il est dangereux lors d’une grossesse.
